Bebês, estudantes, moradores de rua, pacientes com esquizofrenia, brasileiros, franceses, africanos. Segundo um levantamento publicado neste mês pela revista francesa L’Express, centenas de estudos do instituto dirigido pelo professor Didier Raoult ignoraram a ética científica na França e no mundo.
O caso brasileiro havia sido relatado em reportagem exclusiva do DCM no mês de maio. Coletas de piolhos e bactérias foram realizadas em seres humanos na Amazônia brasileira pelas equipes do laboratório dirigido por Raoult, o Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) de Marselha.
Em seguida, enviadas para a França, onde isolaram o material genético das amostras.
Diversos artigos foram publicados desde então. Eles mencionam apenas uma autorização do comitê de ética do próprio laboratório de Raoult, sem citar qualquer aval das autoridades brasileiras.
A conduta do laboratório do professor no Brasil está longe de ser uma exceção. “As equipes do IHU publicaram centenas de estudos ignorando a ética científica. Pelo menos quatro não respeitam a lei que rege experimentos em seres humanos”, revela reportagem da revista francesa L’Express deste mês. O levantamento da publicação aponta “250 novos estudos problemáticos”.
Sem autorização
“A maioria, de qualidade discutível, são interessantes para gerar pontos Sigaps, que permitem obter financiamentos consideráveis. Uma prática legal mas antiética, na qual o IHU se tornou mestre”, diz a reportagem da revista L’Express.
O semanário explica que a lei francesa obriga estudos com seres humanos (RIPH, na sigla em francês) a obterem a autorização prévia de um Comitê de Proteção de Pessoas (CPP), “que certifica a pertinência dos trabalhos e a ausência de riscos para os participantes”.
Os ensaios clínicos mais delicados, explica a revista, devem obter uma segunda autorização perante a Agência Nacional de Segurança do Medicamento (ANSM). Com a autorização obtida, um número de protocolo é gerado no Registro Europeu de Ensaios Clínicos (EudraCT), “uma base de dados disponível na internet que tem por objetivo informar os pacientes e profissionais de saúde sobre os ensaios clínicos”.
Mas nenhum sinal desses protocolos foi encontrado em pelo menos três estudos analisados pela publicação. “A L’Express descobriu que não existe nenhuma menção de tais autorizações do IHU para transplantes fecais”.
O procedimento visa, a princípio, transplantar bactérias em fezes diluídas de um ser humano saudável para um ser humano com infecção digestiva a fim de restabelecer o funcionamento do organismo.
“Os ensaios clínicos que preveem mudar a flora fecal de pacientes são sempre RIPH, pois esta operação é considerada como a administração de um medicamento”, diz Mathieu Molimard, especialista de farmacologia clínica, à revista L’Express.
A publicação aponta que um dos primeiros ensaios desse tipo foi conduzido de março a novembro de 2013, resultando na publicação de um artigo em maio de 2015 na revista “European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases”.
De acordo com a L’Express, estudos assinados principalmente pelo professor Didier Raoult apresentam “resultados preliminares antes e depois de um estudo prospectivo comparando a mortalidade de 61 pacientes de 84 anos em média, dentre os quais 42 foram tratados com antibióticos e 19 por transplante (fecal), escrevem os autores”.
Se a lei da época não falava em RIPH1 (sigla para pesquisas em seres humanos), Bettina Couderc, membro da Conferência Nacional de Comitês de Proteção de Pessoas, explica à revista que a obrigação de obtenção dos referidos protocolos já estava em vigor.
“O documento não menciona nenhuma dessas autorizações. O ensaio não aparece em nenhum lugar no registro europeu”, observa a revista.
“Modus operandi”
No mesmo estudo, explica L’Express, “os autores indicam simplesmente ‘ter respeitado o regulamento das pesquisas que implicam seres humanos’. Eles precisam ter pedido o parecer da ANSM, cujas recomendações são citadas sobre ensaios clínicos e transplantes fecais. Mas essas recomendações indicam que no caso desse tipo de estudo, autorizações são necessárias”.
Um segundo caso analisado pela publicação é de um ensaio realizado entre maio de 2016 e maio de 2017, sob a orientação do professor Jean-Christophe Lagier, comparando os resultados de 199 pacientes que receberam um transplante fecal ou antibióticos.
“A tese não menciona nenhuma autorização de um CPP ou ANSM, apenas uma ‘validação do comitê de ética do IHU sob o número 2007-009’. Um comitê que não tem nenhuma autoridade para substituir um CPP ou ANSM. Novamente, o ensaio brilha por sua ausência no registro europeu de ensaios clínicos”.
O “modus operandi” é o mesmo realizado em estudos do instituto dirigido por Raoult com base em coletas realizadas no Brasil. Em maio, o DCM revelou que pelo menos três artigos foram publicados com análises dessas amostras.
No mais recente, publicado em 2020 sob o título “Clostridium massiliamazoniense sp. nov., New Bacterial Species Isolated from Stool Sample of a Volunteer Brazilian (Novas espécies bacterianas isoladas de amostra de fezes de um voluntário brasileiro)”, a única autorização citada é a da própria universidade onde trabalhava Raoult e do homem brasileiro do qual a amostra foi coletada.
“O paciente informou e assinou um consentimento, assim como uma aprovação foi obtida pelo comitê de ética do Institut Fédératif de Recherche 48 (Universidade Aix-Marseille, Marselha, França, onde Raoult trabalhava como professor) sob o número 09-022”, relata.
Na mesma reportagem, o DCM havia apontado que, em uma outra pesquisa conduzida pela equipe do professor no Brasil, uma amostra de 30 espécimes de piolhos foi coletada em pacientes do Amazonas, Amapá e Pará e enviadas ao laboratório de Marselha, o DNA dos insetos foi isolado para análise.
Assim como no caso do “voluntário” de Manaus, o artigo publicado no American Journal of Tropical Medicine and Hygiene por Raoult e sua equipe diz que a coleta e envio dos piolhos para a França foi aprovada pelo comitê de ética de seu laboratório.
Diferente do caso das bactérias intestinais, não houve consentimento por escrito. “Um consentimento verbal foi obtido de todos os pacientes envolvidos”, justificou.
O DCM havia observado que os artigos não mencionam em nenhum momento a autorização por parte das autoridades sanitárias brasileiras para a coleta e o envio dos organismos para o exterior.
Pacientes com esquizofrenia
Se as coletas para os estudos brasileiros foram realizadas no início dos anos 2010, os métodos parecem ter permanecido. A revista L’Express não encontrou nenhuma menção ao registro europeu de ensaios clínicos num estudo realizado pelo mesmo IHU de Marselha para verificar a eficácia de transplantes fecais como tratamento para depressão em 3.088 pacientes com esquizofrenia.
“Sem sombra de dúvida, a pesquisa que visava destacar o benefício de transplante fecal para a depressão crônica de pacientes esquizofrênicos é uma RIPH1, um ensaio tão delicado pois concerne pacientes de uma patologia psiquiátrica, uma população sobre a qual os CPP e ANSM têm um cuidado particular”, afirma à L’Express Philippe Amiel, jurista e membro do Comitê de Ética da Pesquisa do INSERM (Instituto Nacional de Saúde e de Pesquisa Médica) e presidente do Colégio de Deontologia da instituição.
“O interesse científico desse ensaio pode ser questionado pois ele não prevê incluir pacientes que não recebem tratamento, o que permitiria comparar os resultados com aqueles que receberam um transplante fecal e assim avaliar um potencial benefício”, diz à revista Mathieu Molimard.
“Se o IHU indica, em um documento interno disponível na internet, conduzir ensaios com transplantes fecais desde 2013, o registro europeu não menciona nenhum deles”, aponta a reportagem de L’Express.
Protocolos falsos?
O levantamento da revista L’Express aponta que 247 estudos publicados pelo IHU de Raoult entre 2011 e 2021 têm o mesmo número de autorização, “IFR48 09-022”.
O DCM comparou dois estudos, um sobre a análise de bactérias coletadas pela equipe de Raoult em um homem brasileiro e outro realizado a partir de uma amostra do Congo.
O número do protocolo da coleta feita no Brasil (09-022) é o mesmo da amostra coletada no Congo pelas equipes do laboratório de Raoult em uma mulher pigmeia, ainda que tenha resultado em um estudo diferente, “’Collinsella bouchesdurhonensis’ sp. nov., identified in human stool sample”. No entanto, Bettina Couderc explica à revista L’Express que a regra prevê que cada estudo deve ter um número de protocolo individual.
“A regra geral é: um estudo, uma autorização de um CPP – e da ANSM para um RIPH1, um número. Pode acontecer que um protocolo obtenha uma extensão, mas isso funciona apenas se o ensaio for marginalmente modificado”.
“É ainda assim inimaginável que uma só autorização seja concedida para 247 estudos, nunca se viu isso”, completa Phillippe Amiel, na reportagem.
“A análise desses 247 estudos revela entraves à ética científica e questiona a qualidade dos trabalhos e sua própria razão de ser”, afirma L’Express.
“Assinados na sua maioria pelos professores Raoult (238 artigos), Fournier (174) e Lagier (104), esses estudos apresentam protocolos e objetos de pesquisa muito diferentes. 184 tratam de análises de fezes humanas, 24 concernem secreções vaginais, 13 são sobre amostras de urina. Os 26 últimos analisam amostras diversas: leite materno, sangue, etc”, detalha.
Cópia e cola
Os seres humanos envolvidos nos estudos do IHU de Marselha analisados por L’Express são sobretudo franceses. Uma parte dos experimentos foi feita em populações africanas, “sobre as quais dezenas de estudos não indicam número de autorização do país estrangeiro em questão, obrigatório para pesquisas plurinacionais”.
No caso dos estudos do laboratório de Raoult realizados no Brasil para analisar bactérias e piolhos coletados em seres humanos, nenhum protocolo brasileiro é tampouco informado nos artigos citados anteriormente na reportagem do DCM.
Questionado, Jônatas Abrahão, membro brasileiro da equipe do Instituto na época, forneceu um número de registro no Sistema Nacional de Gestão do Patrimônio Genético (AB1B80A) para os diferentes estudos envolvendo piolhos e bactérias. Mas esse número não aparece nos artigos publicados anos depois pelo laboratório de Raoult.
O IHU de Marselha jamais respondeu aos questionamentos do DCM. Desligado do laboratório, Jônatas Abrahão justificou a ausência do número do protocolo em função da data de criação do SisGen, anos depois da coleta. Mas um dos artigos em questão, “Clostridium massiliamazoniense sp. nov., New Bacterial Species Isolated from Stool Sample of a Volunteer Brazilian”, foi publicado na internet em 2020, portanto quando o órgão brasileiro já existia.
Apenas protocolos fornecidos pelo próprio instituto do professor de Marselha são citados nessas publicações.
Se os estudos envolvendo brasileiros foram realizados com adultos, em outros países a revista L’Express aponta que 80 incluem crianças e até bebês. O levantamento da publicação aponta que 71 dos estudos apresentavam 50% de semelhança. “Alguns eram idênticos em até 75% (do texto), o que sugere que o IHU poderia estar utilizando um modelo pré-estabelecido, reutilizado segundo a vontade. Mais uma vez, uma ‘prática ruim’, segundo os especialistas ouvidos pela Express”.
“Salame”
“56 destas publicações só têm apenas uma ou duas páginas, 25 têm três, 55 têm entre 5 e 10. Somente 8 estudos vão além de 20 páginas. A maioria analisa inclusive um número muito pequeno de pacientes, menos de 10 na maioria dos casos”, observa. Parece ser o quadro de um dos artigos sobre as amostras coletadas pela equipe de Raoult no Brasil, que se baseou em apenas um paciente.
Para a L’Express, duas hipóteses podem elucidar um método. “Ou o professor Raoult e suas equipes realizaram uma dezena de grandes estudos e os cortaram em uma multidão de pequenas publicações, um método conhecido pelo nome de ‘técnica do salame’, ou eles publicaram um estudo a cada vez que fizeram uma coleta em um paciente”.
“Nos dois casos, não é aceitável e isso não corresponde às boas práticas da ciência. Todos os pesquisadores têm o direito de descobrir uma bactéria e publicar seu trabalho, mas a grande maioria espera normalmente ter elementos sólidos antes de submetê-lo a uma revista”, diz à publicação francesa Hervé Maisonneuve, médico especialista em integridade científica.
Covid-19
A revista L’Express descobriu também que o IHU realizou um estudo sobre métodos de detecção da Covid-19 em fevereiro de 2020 sem qualquer menção de autorização do CPP. Mais uma vez, aponta a revista, a única instituição a autorizar o estudo foi o próprio comitê de ética do IHU mais de um ano depois da realização do estudo.
“Estes trabalhos, publicados no dia 16 de junho de 2021 na revista Journal of Clinical Medicine e assinados pelos professores Didier Raoult e Jean-Christophe Lagier, não são particularmente delicados, pois previam autocoletas de saliva em 212 pessoas”, pondera.
“Isto é, um estudo prospectivo intervencional que prevê uma coleta de dados e exames que não fazem parte de cuidados padrão. Ela precisa portanto de um parecer favorável de um CPP e do aval das autoridades antes de poder começar”, diz a doutora em farmacologia Fabienne Blum à L’Express.
“No entanto, o documento apresenta a autorização ‘protocolo 2021-014’ entregue pelo Comitê de Ética do IHU Méditerranée Infection no dia… 30 de abril de 2021. Não somente o parecer do Comitê de Ética do IHU não tem nenhuma autoridade no assunto, mas foi emitido um ano depois do início da pesquisa”, observa a publicação.
Crime
“O fato de se valer falsamente de uma autorização de um CPP ou da ANSM constitui não apenas uma falta grave à ética – as pessoas que participam são enganadas -, mas a realização de tais estudos é, se a infração for caracterizada, passível de pena de até um ano de prisão e 15 mil euros de multa”, explica L’Express.
Em reportagem de julho, a mesma revista observou a “ausência de autorizações legais ou desprezo pela ética científica em estudos realizados em menores, sem-teto ou ainda estudantes da Universidade Aix-Marseille, que tiveram coletas vaginais”.
Revistas
“Como esses estudos puderam ter sido publicados em revistas cientificas?”, questiona L’Express.
“Uma revista não tem meios para uma ‘inquisição’ ou investigação e – na nossa revista – o fato que os autores declararam que seu estudo respeita as condiçoes administrativas é um elemento indispensável, mas suficiente para que o artigo seja revisto e eventualmente publicado”, diz Emmanuel Andres, co-redator do Journal of Clinical Medicine, ao repórter Victor Garcia.
“Além do mais, antes das polêmicas ligadas à Covid, nenhuma revista sequer duvidava da ‘integridade’ dos dados e sobre o conteúdo dos estudos submetidos pelo IHU de Marselha e/ou autores do artigo”, completa o professor da Faculdade de Medicina de Estrasburgo.
Contrariamente ao que diz Andres, Elisabeth Bik, especialista em integridade científica, afirmou em entrevista ao DCM que as revistas têm responsabilidade pelo que publicam: “Uma aprovação ética tem que ser a prioridade número um. Não é algo que se coloca depois. Num artigo sobre pesquisa em seres humanos, tem que ser o primeiro elemento contemplado quando se publica”.
“Não sei em que revista eles (os artigos de Raoult) foram publicados, mas ela (a revista) tem a responsabilidade de verificar esses elementos. E provavelmente isso não foi feito”, afirmou.
10 milhões de euros
A reportagem do L’Express evoca duas hipóteses para explicar a razão pela qual tantos estudos de qualidade discutível são publicados pelo IHU de Raoult.
Elas fazem parte de um sistema que já havia sido abordado pelo DCM na reportagem “Ídolo dos negacionistas, Didier Raoult fraudou resultados sobre cloroquina para obter financiamento do governo“, que retomava as revelações do programa francês de televisão “Enquête Exclusive”.
Nesse sistema, o índice chamado “H-Index” sobe na medida em que um pesquisador publica. “Didier Raoult nunca deixou de lembrar que seu H-Index é um dos mais altos no mundo e duas vezes maior que o de Albert Einstein”, lembra L’Express, que observa que esse sistema só considera a qualidade de um pesquisador segundo a produtividade, medida pela quantidade de artigos publicados, parâmetro criticado no país.
O outro sistema é o dos chamados “pontos Sigaps” (sigla francesa para Sistema de interrogação, gestão e análise de publicações científicas). Nesse sistema, a pontuação vai para o estabelecimento conforme ele publica mais estudos.
Quanto mais pontuação, maior o financiamento do governo. “Para cada ponto Sigaps, o Ministério da Saúde concede cerca de 650 euros por ano durante quatro anos ao estabelecimento de tutela do pesquisador. Um artigo rende entre 1 e 32 pontos, ou seja entre 650 euros e 2080 euros; se o autor obtém 20 pontos ao ano, o estabelecimento recebe em torno de 13.000 euros por ano durante 4 anos”, calcula Francis Berenbaum, chefe de reumatologia no hospital parisiense Saint-Antoine à revista L’Express.
De acordo com a revista, o gerente de comunicação do IHU, Yanis Roussel, revelou à publicação o quanto esse sistema rende graças ao IHU aos hospitais públicos de Marselha: “10 milhões de euros” por ano, o que corresponde a 15% de todo o financiamento obtido na cidade por Sigaps.
A reportagem explica que o financiamento não vai direto para o IHU, mas para a rede que o tutela, a dos hospitais públicos de Marselha. “Os acordos locais entre institutos são comuns e à discrição dos estabelecimentos de saúde. E quando tais acordos existem, o montante é geralmente redistribuído às diferentes equipes de acordo com suas contribuições por pontos Sigaps, explica Francis Berenbaum”.
A reportagem lembra que no livro “IHU, Le défi de la recherche et de la médecine intégrées” (IHU, o desafio da pesquisa e da medicina integrados), Raoult havia feito uma greve de Singaps com o objetivo de favorecer o IHU.
Impunidade?
“Essas instituições ignoraram as derivas do IHU ou sabiam de tudo e decidiram fechar os olhos?”, questiona L’Express.
“Procurada, A Agência Nacional de Segurança do Medicamento (ANSM), que teve várias semanas de reflexão, se contentou em dizer que as ‘investigações e verificações sobre possíveis infrações do IHU de Marselha ao regulamento de ensaios clínicos ainda estão em curso’ e que ‘complementos de informações foram pedidos’ em relação aos problemas evocados pela Express e se diz pronta a tomar medidas sanitárias ou legais em caso de infração”, relata a revista.
A rede de hospitais universitários de Marselha (AP-HM) também foi questionada pela reportagem da revista L’Express, à qual “indicou ter iniciado investigações internas, ainda sem veredito”.
Como é de praxe, o IHU dirigido por Raoult não respondeu aos questionamentos da publicação.
Na visão da revista, tais investigações podem ser “no mínimo tardias na medida em que certos trabalhos foram conduzidos há mais de dez anos e que essa conduta era conhecida dos especialistas na questão”.
“A grande maioria dos pesquisadores franceses não adere a essas práticas”, felicita a revista.
“Mas o IHU não é o único e uma pequena dezena de cientistas, bastante conhecidos dos especialistas, se mostra desrespeitosa das leis da ética científica”, aponta.
“E se essas irregularidades não forem denunciadas, ou punidas pelas autoridades, um sinal muito ruim poderia estar sendo enviado a todos os pesquisadores respeitosos da ética e do direito, assim como àqueles que trabalham nos comitês de ética.”
“Afinal, por que seguir regras tão severas se o desrespeito a elas não é sancionado? Essa falta de reação poderia também reforçar a desconfiança dos cidadãos nas instituições administrativas e científicas enquanto sua confiança já é afetada pela crise da Covid e suas polêmicas”, analisa.
“No momento em que alguns imaginam deliberadamente complôs onipresentes das ‘Big Pharma’, é sem dúvida útil lembrar que os abusos não provêm sempre do designado ‘mal’ e de mostrar que, em todos os casos, as sanções previstas pela lei sobre ética científica são aplicáveis”, defende.